重症医学领域，中山一院团队，揭秘细胞死亡与炎症反应的“力学密码”

中山大学附属第一医院精准研究院许杰/向芙莉团队联合中山一院重症医学科团队、北京大学邵峰院士、罗格斯大学师征等团队在Nature上发表题为NINJ1 regulates plasma membrane fragility under mechanical strain的研究论文。重症医学科作为第一作者单位。

   在重症医学领域，脓毒症及其引发的多器官功能障碍综合征（MODS）是导致患者死亡的主要原因之一，其核心病理生理过程便是失控的全身炎症反应。当细胞（尤其是免疫细胞）在感染、创伤等打击下发生死亡（如焦亡）时，细胞膜破裂会释放大量损伤相关分子模式（DAMPs），如dsDNA、HMGB1等，它们是触发和放大“炎症风暴”的关键信号。

    传统观点认为，细胞膜破裂是物理损伤或特定死亡程序执行的被动结果。然而，中山一院等联合团队的最新研究颠覆了这一认知，他们发现NINJ1蛋白是决定细胞膜抵抗机械力的关键分子。该蛋白的表达水平直接决定了细胞膜在受到血流剪切力等机械应力时的“脆弱”程度。

    研究团队通过创新的高通量细胞拉伸技术，经过了三轮高通量筛选，确证了NINJ1的核心作用。最引人瞩目的发现来自于细胞焦亡模型——这是脓毒症等疾病中重要的细胞死亡形式。实验数据显示：即便细胞发生焦亡肿胀，在静态条件下多数仍能维持膜完整性。一旦施加模拟人体小动脉血流环境的流体剪切力，表达NINJ1的焦亡细胞会迅速、大规模破裂，释放大量DAMPs（如dsDNA）。而敲除NINJ1的细胞，即使在同等高剪切力下，也能显著抵抗膜破裂，有效减少DAMPs释放。

    这项突破性研究不仅揭示了细胞膜破裂的主动调控机制，更重要的是为干预重症脓毒症等疾病的失控性炎症反应开辟了全新道路：开发针对NINJ1的阻断性抗体或小分子抑制剂，成为极具前景的新方向。通过稳定细胞膜、提高其抵抗机械应力的能力，可以在焦亡发生后有效“兜住”DAMPs，从源头上减少炎症风暴的“燃料”，有望显著减轻组织器官损伤，改善脓毒症患者的预后，降低器官衰竭和死亡风险；探索NINJ1表达水平或其相关生物标志物在重症患者（特别是脓毒症高危人群）中的变化规律，可能有助于早期识别炎症风暴高风险患者，指导精准干预。该机制同样适用于解释心肌缺血再灌注损伤、严重创伤等重症场景中，机械力（如血流恢复、组织牵拉）如何协同分子信号（NINJ1）加剧组织损伤和炎症反应，为更广泛的重症救治提供思路。本研究的成功是中山大学附属第一医院“临床与基础深度融合”研学特色的典范体现。重症医学科与基础研究团队的成功合作模式，充分展现了这种“从临床到实验室，再回到临床”闭环研究的强大力量。